Process Solution
추출물 테스트(Extractable Test)는 용기적합성평가의 한부분으로 제품으로 이동할 수 있는 잠재적 화학 물질을 식별하기 위해 공격적인 조건(예: 고온, 용매 등)에서 적합한 용매(Simulated Solvent)을 이용하여 수행됩니다.추출물 테스트는 잠재적 위험요소를 예측하기 위하여 일정 조건에서 테스트를 합니다.
제약산업
바이오산업
새로운 제약제품
기존 제약제품의 조성 변경시
기존 공정조건 변경시
추출물과 침출물의 차이는 아래표와 같습니다.
| 카테고리 | 추출물(Extractable) | 침출물(Leachable) |
|---|---|---|
| 정의(Definition) | 추출물은 최악의 공정을 초과하는 조건에서 적합한 용매(Simulated Solvent)에서 필터에서 방출,추출 및 이동할 수 있는 잠재적 화학물질입니다. 추출물은 제품으로 이동할 수 있는 최대 가능성을 나타냅니다. | 침출물은 실제 공정 조건에서 필터에서 의약품으로 이동하는 화학 물질을 말합니다. 침출물은 최종 의약품에 존재하며 일반적으로 추출물의 하위 집합입니다. |
| 목적(Purpose) | 추출물 테스트는 제품으로 이동할 수 있는 잠재적 화학 물질을 식별하기 위해 공격적인 조건(예: 고온, 용매 등)에서 적합한 용매(Simulated Solvent)을 이용하여 수행됩니다.추출물 테스트는 잠재적 위험요소를 예측하기 위하여 일정 조건에서 테스트를 합니다. | 침출물 테스트는 실제 공정 조건(예: 정상적인 보관 또는 사용)을 시뮬레이션하여 의약품으로 화학 물질 이동을 평가하기 위하여 테스트를 합니다 |
추출물 테스트(Extractable Test)
일정 조건(예: 강한 용매 또는 고온 사용)에서 필터에서 추출할 수 있는 화학물질을 식별합니다. 제품으로 이동할 수 있는 잠재적인 추출 가능 물질의 포괄적인 목록을 만드는 것입니다.
침출물 테스트(Leachable Test)
정상적인 보관 및 사용 조건에서 필터에서 의약품으로 화학물질이 실제로 이동하는 것을 평가합니다. 용출 가능 물질은 이동하여 제품의 안전성(Safety)과 성능(Efficay)에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 물질입니다.
세포 독성 테스트(Cytotoxicity Test)
추출 가능 물질 또는 용출 가능 물질이 세포에 독성영향이 있는지 여부를 평가합니다.제품으로 이동하는 물질이 환자에게 해를 끼치지 않도록 하는 것입니다.
위험도평가(Risk Assessment)
위험 평가는 필터 공정 구성 요소에 대한 적합성 연구를 수행하기 위한 전제 조건 및 기초이며, 이는 후속 적합성 연구 계획의 과학적 설계의 안내서입니다. 위험평가의 위험 요소 및 위험 수준 척도는 USP<1665>에서 제공하는 모델을 기반으로 하며, 추출 계획, 분석 방법 및 추출 용매는 USP<665>를 기반으로 합니다. 필터 구성 요소의 적합성 위험은 일반적으로 구성 요소가 생산 액체와 접촉한 후 생성되는 관련 침출 물질에서 비롯됩니다. 일반적으로 침출 가능성과 지속적인 존재 가능성에 영향을 미치는 요소는 접촉 시간,접촉 온도,접촉하는 액체의 화학적 특성,재료 반응성입니다.
위험도항목 점수 매기기(Risk Scoring)
위험도 평가를 위한 항목에는 접촉시간(Contact Time),접촉온도(Contact Temperature),의약품조성특징(Nature of Process Streams Contacted) 및 재료 불활성(Material Intertness)로 4가지 항목이 있습니다. 4가지 항목에 대해서 점수(Score)을 매기는데 공정에 대한 점수(Score)는 접촉시간(Contact Time)과 접촉온도(Contact Temperature)으로 결정하며 의약품은 의약품조성특징(Nature of Process Streams Contacted)으로 결정되며 필터에 대한 점수(Score)는 재료 불활성(Material Intertness)으로 결정합니다. 의약품의 경우에는 다양한 유기 솔벤트를 사용하면 점수(Scroe)가 올라가서 위험도가 높아 집니다. 필터의 경우에 필터 사용전/후에 고온으로 멸균(오토클레이브, Steam In place, Gamma 멸균,,,)을 할 경우에 추출물/침출물이 높게 나올 수 있어서 High Risk로 간주합니다. 위험도 항목 점수에는 1(Low Risk),2(Moderate Risk),3(High Risk)가 있습니다.
위험도평가(Risk Assessment)
위험도 평가는 위험도항목 4개의 매긴 점수(예 : 3333)를 기반으로 위험도 정도를 Level A(Low Risk),Level B(Moderate Risk),Level C(High Risk)로 평가를 합니다. 정상 평가후에 가감치(Mitigate Factor)와 가중치를 부여하는데 필터를 Flushing과 Rinse를 하는 경우에는 위험도를 한단계(one level) 낮출 수 있으며 의약품의 투여 형태가 고체 경구, 액체 경구(계면활성제, 공용매(알코올 등) 또는 기타 용해제를 포함하지 않음) 또는 국소(반고체 또는 고체)인 경우 그리고 투여량이 <10ml 이하인 경우에 한단계(one level) 낮출 수 있습니다.
반면 가중치를 주는 경우는 접촉시간(Contact Time) 또는 접촉온도(Contact Temperature)또는 의약품조성특징(Nature of Process Streams Contacted)중에 한가지라도 2일 경우, 3가지 항목주에 한가지라도 필터의 구성요소 보다 더 높은 영향이 있는 경우에는 Level C(High Risk)로 간주를 합니다. 필터 구성 요소 항목들 중 하나라도 점수가 1이라면 Level A(Low Risk)로 간주합니다.
시뮬레이션 솔벤트 선택(Simulation Solvent Selection)
추출물 테스트에 사용되는 시뮬레이션 용매는 실제 약물 처방을 시뮬레이션할 수 있어야 하며 필터와 화학적 호환성 문제가 없어야 합니다. 시뮬레이션 용매를 선택할 때 일반적으로 다음 사항을 고려합니다.
가.의약품 자체에 단일 구성 요소(예: 에탄올 소독제)가 있고 휘발성 용매인 경우, 테스트용 시뮬레이션 용매로 제품을 직접 사용합니다.
나. 필터와 시뮬레이션 용매 간의 화학적 호환성을 고려해야 합니다.
다. 의약품 구성 요소 공식에 따라 각 구성 요소의 농도를 계산합니다.
라. 의약품의 각 구성 요소의 중요한 작용기(예: 알데히드, 에테르, 에스테르, 아미노, 하이드록실, 방향족, 알킬 등)를 나열합니다. 시뮬레이션 용매는 의약품 구성 요소에 나열된 중요한 작용기를 가져야 하며, 시뮬레이션 용매로 분자량이 낮은 유기 용매를 선택합니다.
마. 시뮬레이션 용매에는 무기 염이 최소한 포함됩니다.
바. 염산, 아세트산 또는 암모니아와 같이 시뮬레이션 용매의 pH 값을 조정하기 위해 휘발성 산과 알칼리를 선택합니다.
사. 의약품의 각 성분의 해당 농도를 계산하여 시뮬레이션 용매에 추가해야 하는지 여부를 결정하고 농도가 0.1% 미만인 성분은 무시할 수 있습니다.
필터 전처리(Filter Pre-treatment)
필터는 알루미늄 호일로 감싸며 고압 증기로 121°C에서 25분간 필터를 한 번 살균합니다. 살균 후 필터를 제거하고 실온으로 자연 냉각한 다음 순수로 10분간 12L/분의 유량(5인치 필터 기준)으로 세척합니다.
샘플 추출(Sample Extraction)
살균된 필터를 추출 테이블에 놓고 적절한 양의 추출 용매를 채웁니다. 30℃에서 1.5시간과 3시간 동안 노출시키고 접촉시켜 추출 용액을 얻습니다. 세 가지 다른 필터 배치를 병렬로 수행하고 필터와 접촉하지 않고 동일한 조건에서 blank 용액을 준비합니다.
추출물 분석(Extractable Analysis)
| 분석장비 | 분석법 |
|---|---|
| Non-volatile Residue (NVR) | NVR은 추출물에 있는 모든 비휘발성 물질을 직접 정량적으로 결정하는 방법입니다. 필터에서 생성된 대부분의 추출물이 비휘발성이기 때문에 이 방법은 필터의 추출 가능 수준에 대한 정량적 분석을 보다 포괄적으로 제공할 수 있습니다. 테스트는 1.5시간, 3시간, 공백 용액의 농축 및 건조 잔류물 추출물로 수행됩니다. |
| FTIR Analysis | FTIR은 비휘발성 잔류물을 분석하는 데 사용되며 중합체와 올리고머를 식별하는 좋은 방법입니다. NVR 잔류물 샘플은 각각 1.5시간, 3시간,추출물 및 공백 용액에서 채취하여 FTIR로 스캔하고 분석합니다. 스펙트럼과 특성화된 보고서가 제공됩니다. |
| UV-Vis Analysis | 자외선-가시광선 분광기는 파장 범위 220~400nm 내의 물질의 흡광도를 측정하는 데 사용됩니다. 자외선 분광기는 흡광 스펙트럼을 기반으로 물질 간의 구성, 구조 및 상호 작용을 연구하는 효과적인 방법이며 식별, 불순물 검출 및 정량적 결정에 사용되는 방법입니다. 테스트는 공백, 1.5시간 및 3시간 추출 용액을 사용하여 수행되며 60°C에서 10배 농축됩니다. |
| HPLC Analysis | RP-HPLC는 샘플의 유기물을 검출하는 데 사용됩니다. 이 방법은 일반적으로 폴리머나 올리고머를 검출할 수 없지만 용매, 모노머, 첨가제와 같은 대부분의 저분자량 화합물을 검출하는 데 민감하고 반응성이 좋습니다. 따라서 추출 가능한 분석을 완료하거나 적합한 분석 프로토콜을 추가로 개발하는 데 매우 좋은 방법입니다. 테스트는 60°C에서 10배 농축된 공시, 1.5시간 및 3시간 추출 용액을 사용하여 수행됩니다. |
1. Good Manufacturing Practice (2010 revision)
2. GMP Guidelines for Sterile Drugs
3. Guidelines for Sterilization and Filtration Technology and Application
4. PDA Technical Report No. 26, 2008, “Sterilizing Filtration of Liquids”
5. PDA Technical Report No. 40, 2005, “Sterilizing Filtration of Gases”
6. U.S. Pharmacopeia, <665>, “Plastic Components and Systems Used to Manufacture
Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical Drug Substances and Products”
7. U.S. Pharmacopeia, <1665>, “Characterization and Qualification of Plastic Components
and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products and Biopharmaceutical
Drug Substances and Products”
| 국제 규정 준수 | Yes |
| 규제질의 및 문의 지원 | Yes |
| On-line/off-line 지원 | Yes |
| 테스트필터 및 제품 수 | 1 product lot/3 filter lot |
| 문서 | 규정된 문서 형태(질문서,테스트 프로토콜 리포트,테스트 결과 리포트) |
| 문서수정 | 1회 |
| 위험도 평가 | Yes |
| Simulatated 솔벤트 선택 | Yes |
| 추출물 분석 | Yes |
| Sterilization test | Yes |
| 제품번호 | 제품명 | 단위수량 | 단위 |
|---|---|---|---|
| MS-EXT-1 | Extractable Test Validation | 1 | set |
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